Les vaccins personnalisés à ARNm contre le cancer sont passés de la preuve de concept aux essais de phase 3 — et les premières données sont frappantes

Lorsque BioNTech et Moderna ont démontré que l'ARNm pouvait être fabriqué, stabilisé et injecté chez l'homme en moins d'un an pour produire un vaccin contre la COVID, cela a validé une plateforme que les chercheurs développaient depuis des décennies. L'application la plus ambitieuse a toujours été le cancer : utiliser la même technologie d'ARNm pour entraîner le système immunitaire à reconnaître et attaquer la tumeur spécifique d'un patient. Cette application a désormais dépassé le stade de la preuve de concept.

En 2023, Moderna et Merck ont publié les résultats de phase 2b pour mRNA-4157/V940 — une thérapie individualisée par néoantigène (INT) pour le mélanome à haut risque. Lorsqu'elle est combinée au pembrolizumab (Keytruda, l'inhibiteur de PD-1 de Merck), le vaccin a réduit le risque de récidive ou de décès de 49 % par rapport au pembrolizumab seul. Ce résultat, publié dans The Lancet, était suffisamment frappant pour que la FDA accorde à la combinaison la désignation de thérapie révolutionnaire (Breakthrough Therapy). Le recrutement pour la phase 3 est désormais en cours.

Comment un vaccin personnalisé contre le cancer est construit

Le processus commence lorsqu'un chirurgien prélève un échantillon de tumeur. Cet échantillon est séquencé — le génome de la tumeur et les cellules normales du patient — pour identifier les mutations somatiques : les modifications de l'ADN qui n'existent que dans les cellules cancéreuses, pas dans les tissus sains. Un sous-ensemble de ces mutations produit des protéines qui dépassent à la surface de la cellule cancéreuse, appelées néoantigènes. Ce sont des cibles que le système immunitaire pourrait reconnaître comme étrangères, mais ne le fait pas, car les cellules cancéreuses ont développé des mécanismes pour échapper à la détection immunitaire.

Un système d'IA analyse les données de séquençage et sélectionne les 34 néoantigènes les plus immunogènes — ceux les plus susceptibles de déclencher une forte réponse des cellules T. Le vaccin à ARNm code des versions synthétiques de ces néoantigènes. Une fois injecté, l'ARNm ordonne aux propres cellules du patient de produire les protéines néoantigènes, que le système immunitaire apprend ensuite à reconnaître. Une fois entraînées, les cellules T peuvent rechercher et détruire toute cellule affichant ces marqueurs — c'est-à-dire les cellules cancéreuses.

Le processus de fabrication prend actuellement six à huit semaines, de la biopsie de la tumeur au vaccin final, et chaque vaccin est unique. Une usine de fabrication ne peut pas produire de stock en série ; elle produit le vaccin d'un patient à la fois, en utilisant une synthèse automatisée et un contrôle qualité. Moderna et BioNTech investissent massivement dans l'automatisation et la fabrication distribuée pour réduire ce délai et ce coût.

Ce que montrent les données jusqu'à présent

Les résultats de phase 2b sur le mélanome constituent l'ensemble de données le plus mature. L'amélioration de 49 % par rapport à la monothérapie par pembrolizumab — elle-même une immunothérapie déjà très efficace — est un signal significatif. Le pembrolizumab seul avait déjà transformé le traitement du mélanome ; sa combinaison avec un vaccin à néoantigène semble produire une activation immunitaire additive.

Moderna a élargi son programme INT à d'autres types de cancers. Le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) est en essais de phase 2. Les programmes pour le cancer colorectal, le cancer de la vessie et le carcinome rénal en sont à des stades plus précoces. Le programme équivalent de BioNTech, appelé immunothérapie individualisée spécifique aux néoantigènes (iNeST), mène des essais parallèles dans plusieurs types de tumeurs solides. Les conceptions des essais varient, mais l'hypothèse centrale est cohérente : les patients dont les tumeurs présentent de forts profils de néoantigènes devraient répondre à un vaccin qui amorce les cellules T contre ces néoantigènes.

Tous les cancers ne sont pas également de bons candidats. Certaines tumeurs — en particulier certains sous-types de cancer du sein, de la prostate et du pancréas — ont une faible charge mutationnelle tumorale, ce qui signifie qu'elles accumulent moins de mutations somatiques et présentent moins de néoantigènes. Ces tumeurs « froides » ont également tendance à avoir des microenvironnements immunosuppresseurs qui résistent à l'infiltration des cellules T même lorsque la réponse immunitaire est amorcée. L'approche vaccinale est la plus prometteuse pour les tumeurs « chaudes » avec des charges mutationnelles élevées : mélanome, CPNPC, cancer colorectal avec instabilité microsatellitaire et cancer de la vessie.

Le défi de la fabrication et du coût

La médecine personnalisée est chère par définition. Le coût actuel de fabrication de mRNA-4157/V940 par patient n'est pas divulgué publiquement, mais les immunothérapies individualisées analogues ont historiquement coûté entre 100 000 et 400 000 dollars par cycle de traitement. Les thérapies CAR-T, qui nécessitent également une fabrication spécifique au patient, sont facturées entre 300 000 et 500 000 dollars par perfusion aux États-Unis.

Le processus de fabrication de l'ARNm est plus automatisable que celui du CAR-T (qui nécessite le prélèvement et le génie génétique des cellules T du patient), ce qui donne aux vaccins personnalisés à ARNm une voie plus claire vers la réduction des coûts. La feuille de route de fabrication de Moderna prévoit que l'automatisation à grande échelle pourrait réduire le temps de synthèse à moins de quatre semaines et abaisser considérablement les coûts par rapport à la tarification actuelle du CAR-T — même si « considérablement en dessous de 300 000 dollars » place toujours ce traitement hors de portée pour la majeure partie du monde sans couverture d'assurance ou pouvoir d'achat du système de santé.

La couverture par les payeurs sera le facteur critique. Les assureurs et les systèmes de santé nationaux fixent le prix des traitements anticancéreux en fonction du bénéfice de survie. Si les essais de phase 3 confirment les résultats de phase 2b, une réduction de 49 % des récidives dans le mélanome à haut risque est presque certainement rentable selon les seuils standards d'économie de la santé. Les cas les plus difficiles seront les cancers à un stade précoce où le bénéfice absolu est plus faible, ou les types de cancer où la population de patients est plus petite et la base de preuves plus mince.

Ce qui vient après les tumeurs solides

L'aspiration à plus long terme — que les chercheurs se gardent bien de décrire comme encore théorique — est d'appliquer les vaccins personnalisés à ARNm pour prévenir la récidive du cancer après une intervention chirurgicale, avant toute preuve de métastase. Ce contexte adjuvant, traitant des patients sans maladie détectable mais avec un risque de récidive élevé, est là où l'impact pourrait être le plus important : si vous pouvez empêcher un mélanome de stade 2 de devenir un stade 4, vous avez potentiellement guéri le patient plutôt que de simplement prolonger sa vie.

BioNTech a également commencé à explorer si l'approche du vaccin à néoantigène pourrait s'étendre au-delà du cancer à d'autres maladies où le système immunitaire doit être rééduqué. Les applications auto-immunes — apprendre au système immunitaire à tolérer ses propres tissus — et les programmes de maladies infectieuses chroniques sont tous deux à des stades précoces de recherche.

Ce que les données de phase 2b sur le mélanome ont établi, c'est que les vaccins personnalisés à ARNm contre le cancer ne sont pas une technologie spéculative. Ils produisent des réponses immunitaires mesurables et cliniquement significatives qui se traduisent par de réelles réductions des récidives de cancer. Savoir s'ils obtiendront les autorisations réglementaires, l'échelle de fabrication et la couverture par les payeurs nécessaires pour devenir un traitement standard est une question à laquelle les données de phase 3 des trois à cinq prochaines années répondront.