واکسنهای شخصیسازیشده mRNA برای سرطان از اثبات مفهوم به فاز ۳ رسیدند — دادههای اولیه چشمگیر است
هنگامی که بیوانتک و مدرنا نشان دادند که mRNA میتواند در کمتر از یک سال ساخته، پایدار و به انسان تزریق شود تا واکسن کووید-۱۹ تولید کند، این پلتفرمی را تأیید کرد که پژوهشگران دهها روی آن کار میکردند. کاربرد بلندپروازانهتر همیشه سرطان بود: استفاده از همان فناوری mRNA برای آموزش سیستم ایمنی به منظور شناسایی و حمله به تومور خاص هر بیمار. این کاربرد اکنون از مرحله اثبات مفهوم عبور کرده است.
در سال ۲۰۲۳، مدرنا و مرک نتایج فاز ۲b را برای mRNA-4157/V940 — یک درمان نئوآنتیژن فردی (INT) برای ملانوم پرخطر — منتشر کردند. هنگامی که با پمبرولیزوماب (کیترودا، مهارکننده PD-1 مرک) ترکیب شد، این واکسن خطر عود یا مرگ را در مقایسه با پمبرولیزوماب به تنهایی ۴۹ درصد کاهش داد. این نتیجه که در لنست منتشر شد، آنچنان چشمگیر بود که FDA به این ترکیب وضعیت درمان پیشگامانه اعطا کرد. ثبتنام برای فاز ۳ اکنون در حال انجام است.
چگونگی ساخت یک واکسن سرطان شخصیسازیشده
فرآیند زمانی آغاز میشود که جراح نمونهای از تومور را برمیدارد. این نمونه توالییابی میشود — هم ژنوم تومور و هم سلولهای طبیعی بیمار — تا جهشهای سوماتیک شناسایی شوند: تغییرات DNA که فقط در سلولهای سرطانی وجود دارند، نه در بافت سالم. زیرمجموعهای از این جهشها پروتئینهایی تولید میکنند که روی سطح سلول سرطانی بیرون زدهاند، به نام نئوآنتیژن. اینها هدفهایی هستند که سیستم ایمنی میتواند به عنوان بیگانه تشخیص دهد، اما تشخیص نداده است، زیرا سلولهای سرطانی مکانیسمهایی برای فرار از تشخیص ایمنی تکامل دادهاند.
یک سیستم هوش مصنوعی دادههای توالییابی را تحلیل و ۳۴ مورد از ایمونوژنیکترین نئوآنتیژنها را انتخاب میکند — آنهایی که به احتمال قوی پاسخ شدید سلول T را برمیانگیزند. واکسن mRNA نسخههای ساختهشده (سنتتیک) این نئوآنتیژنها را کدگذاری میکند. پس از تزریق، mRNA به سلولهای خود بیمار دستور تولید پروتئینهای نئوآنتیژن را میدهد، که سپس سیستم ایمنی یاد میگیرد آنها را بشناسد. پس از آموزش، سلولهای T میتوانند هر سلولی را که آن نشانگرها را نشان میدهد — یعنی سلولهای سرطانی — پیدا کرده و از بین ببرند.
فرآیند تولید در حال حاضر از نمونهبرداری تومور تا واکسن نهایی شش تا هشت هفته طول میکشد، و هر واکسن منحصربهفرد است. یک مرکز تولید نمیتواند موجودی انبوه تولید کند؛ با استفاده از سنتز خودکار و کنترل کیفیت، واکسن هر بیمار را بهطور جداگانه تولید میکند. هر دو شرکت مدرنا و بیوانتک سرمایهگذاری زیادی در خودکارسازی و تولید پراکنده برای کاهش این زمان و هزینه انجام میدهند.
دادهها تاکنون چه میگویند
نتایج فاز ۲b ملانوم بالغترین مجموعه داده است. بهبود ۴۹ درصدی نسبت به تکدرمانی با پمبرولیزوماب — که خود یک ایمونوتراپی بسیار مؤثر است — یک سیگنال معنادار به شمار میرود. پمبرولیزوماب به تنهایی پیشتر درمان ملانوم را متحول کرده بود؛ ترکیب آن با واکسن نئوآنتیژن به نظر میرسد فعالسازی ایمنی افزودنی ایجاد کند.
مدرنا برنامه INT خود را به سایر انواع سرطان گسترش داده است. سرطان ریه سلول غیرکوچک (NSCLC) در آزمایشهای فاز ۲ قرار دارد. برنامههای سرطان کولورکتال، سرطان مثانه و کارسینوم سلول کلیوی در مراحل اولیهتر هستند. برنامه معادل بیوانتک به نام ایمونوتراپی اختصاصی نئوآنتیژن فردی (iNeST) آزمایشهای موازی را در چندین نوع تومور جامد اجرا میکند. طراحی آزمایشها متفاوت است، اما فرضیه اصلی یکسان است: بیمارانی که تومورهایشان پروفایل نئوآنتیژنی قوی دارد، باید به واکسنی که سلولهای T را علیه آن نئوآنتیژنها آماده میکند، پاسخ دهند.
همه سرطانها به یک اندازه کاندیدای مناسب نیستند. برخی تومورها — به ویژه زیرگروههای خاصی از سرطان پستان، پروستات و پانکراس — بار جهشی کمی دارند، یعنی جهشهای سوماتیک کمتری انباشته میکنند و نئوآنتیژنهای کمتری ارائه میدهند. این تومورهای «سرد» همچنین معمولاً ریزمحیطهای سرکوبگر ایمنی دارند که حتی در صورت آمادهسازی پاسخ ایمنی، در برابر نفوذ سلول T مقاومت میکنند. رویکرد واکسن برای تومورهای «داغ» با بار جهشی بالا بیشترین نوید را دارد: ملانوم، NSCLC، سرطان کولورکتال با ناپایداری ریز ماهوارهای و سرطان مثانه.
چالش تولید و هزینه
پزشکی شخصیسازیشده ذاتاً گران است. هزینه فعلی تولید mRNA-4157/V940 به ازای هر بیمار بهطور عمومی اعلام نشده است، اما ایمونوتراپیهای فردی مشابه از نظر تاریخی ۱۰۰,۰۰۰ تا ۴۰۰,۰۰۰ دلار به ازای هر دوره درمان هزینه داشتهاند. درمانهای CAR-T که نیازمند تولید مخصوص بیمار است، در ایالات متحده ۳۰۰,۰۰۰ تا ۵۰۰,۰۰۰ دلار به ازای هر تزریق قیمتگذاری میشوند.
فرآیند تولید mRNA بیشتر از CAR-T (که نیازمند برداشت و مهندسی سلولهای T بیمار است) قابل خودکارسازی است، که به واکسنهای شخصیسازیشده mRNA مسیر روشنتری برای کاهش هزینه میدهد. نقشه راه تولید مدرنا پیشبینی میکند که خودکارسازی در مقیاس میتواند زمان سنتز را به کمتر از چهار هفته کاهش دهد و هزینهها را به طور قابل توجهی پایینتر از قیمتگذاری فعلی CAR-T بیاورد — هرچند «به طور قابل توجهی پایینتر از ۳۰۰,۰۰۰ دلار» همچنان این درمان را برای بیشتر مردم جهان بدون پوشش بیمه یا قدرت خرید نظام سلامت دور از دسترس قرار میدهد.
پوشش بیمهای عامل حیاتی خواهد بود. بیمهگران و نظامهای سلامت ملی درمانهای سرطان را در برابر افزایش بقا قیمتگذاری میکنند. اگر آزمایشهای فاز ۳ نتایج فاز ۲b را تأیید کند، کاهش ۴۹ درصدی عود در ملانوم پرخطر تقریباً قطعاً بر اساس معیارهای استاندارد اقتصاد سلامت مقرونبهصرفه است. موارد دشوارتر، سرطانهای مراحل اولیهتر خواهند بود که منفعت مطلق کوچکتر است، یا انواع سرطانی که جمعیت بیماران کوچکتر و شواهد نازکتر است.
آنچه پس از تومورهای جامد میآید
آرزوی بلندمدت — که پژوهشگران مراقب هستند آن را هنوز نظری توصیف کنند — استفاده از واکسنهای شخصیسازیشده mRNA برای جلوگیری از عود سرطان پس از جراحی، پیش از هر نشانهای از متاستاز است. این محیط کمکی (adjuvant) که بیماران بدون بیماری قابل تشخیص اما با خطر عود بالا درمان میشوند، جایی است که تأثیر میتواند بیشترین باشد: اگر بتوانید از تبدیل ملانوم مرحله ۲ به مرحله ۴ جلوگیری کنید، در واقع بیمار را درمان کردهاید نه اینکه فقط عمر را طولانی کرده باشید.
بیوانتک همچنین شروع به بررسی کرده است که آیا رویکرد واکسن نئوآنتیژن میتواند فراتر از سرطان به سایر بیماریهایی که نیاز به بازآموزی سیستم ایمنی دارند، گسترش یابد. کاربردهای خودایمنی — آموزش سیستم ایمنی برای تحمل بافتهای خودی — و برنامههای بیماریهای عفونی مزمن هر دو در مراحل اولیه تحقیقاتی هستند.
آنچه دادههای ملانوم فاز ۲b اثبات کرد این است که واکسنهای شخصیسازیشده mRNA سرطان یک فناوری حدسی نیستند. آنها پاسخهای ایمنی قابل اندازهگیری و بالینی معناداری تولید میکنند که به کاهش واقعی عود سرطان منجر میشود. اینکه آیا آنها به تأییدیههای نظارتی، مقیاس تولید و پوشش بیمهای برای تبدیل شدن به یک درمان استاندارد دست مییابند، سوالی است که دادههای فاز ۳ سه تا پنج سال آینده پاسخ خواهند داد.