واکسنهای mRNA برای سرطان در راهند — نتایج آزمایشهای بالینی که انکولوژی را تغییر میدهند
اثبات مفهوم: ملانوما
واضحترین دادهها تاکنون از سرطان پوست به دست آمده است. در اواخر سال ۲۰۲۳، Moderna و Merck نتایج KEYNOTE-942 را منتشر کردند، یک کارآزمایی تصادفی کنترلشده فاز ۲b که واکسن شخصیسازیشده سرطان mRNA-4157/V940 را همراه با Pembrolizumab (Keytruda) آزمایش کرد. یافته: درمان ترکیبی خطر عود یا مرگ را ۴۹ درصد در مقایسه با Pembrolizumab به تنهایی در بیماران مبتلا به ملانومای مرحله ۳/۴ پرخطر که قبلاً جراحی شده بودند، کاهش داد.
این بیماران با شانس بالای عود پس از برداشتن تومور مواجه بودند. واکسن به صورت فردی ساخته میشود: بیوپسی توالییابی میشود تا جهشهای منحصربهفرد تومور آن بیمار شناسایی شود، یک الگوریتم تا ۳۴ تا از ایمونوژنیکترین نئوآنتیژنها را انتخاب میکند — پروتئینهایی که روی سلولهای سرطانی ظاهر میشوند اما روی بافت سالم نه — و یک واکسن mRNA شخصیسازیشده در حدود شش هفته سنتز و تحویل داده میشود. واکسن به سیستم ایمنی میآموزد که اثر انگشت مولکولی خاص آن تومور را شناسایی کرده و به آن حمله کند.
آزمایشهای فاز ۳ برای ملانوما (KEYNOTE-V940-006) اکنون در دهها مرکز در سراسر جهان در حال ثبتنام هستند. Merck و Moderna انتظار دارند دادههای نهایی در سال ۲۰۲۷ منتشر شود.
سرطان پانکراس: آزمایش سخت
آدنوکارسینوم مجرای پانکراس نرخ بقای پنج ساله زیر ۱۲ درصد دارد — یکی از بدترین نتایج در میان سرطانهای بزرگ. BioNTech، که واکسن mRNA COVID را با Pfizer توسعه داد، در حال اجرای یک کارآزمایی نئوآنتیژن شخصیسازیشده (BNT122) برای سرطان پانکراس همراه با atezolizumab و شیمیدرمانی اصلاحشده FOLFIRINOX است.
نتایج اولیه فاز ۱ منتشر شده در Nature نشان داد که حدود نیمی از بیمارانی که واکسن دریافت کردند، پاسخهای قوی سلول T را علیه جهشهای خاص سرطان خود ایجاد کردند. در گروهی که پاسخ دادند، منحنی بقای بدون بیماری در ۱۸ ماه به طور قابل توجهی از افراد غیرپاسخدهنده جدا شد. گروه کوچک بود و پیگیری محدود، اما این اولین دادههای معتبر هستند که ایمنی ضد تومور پایدار از واکسیناسیون mRNA شخصیسازیشده را حتی در این سرطان بدنام مقاوم به درمان نشان میدهند. گسترش فاز ۲ در حال انجام است.
سرطان پانکراس هدف سختتری نسبت به ملانوما است. جهشهای کمتری برای کار الگوریتم انتخاب نئوآنتیژن دارد، ریزمحیط تومور آن به طور فعال فعالیت ایمنی را سرکوب میکند، و اغلب قبل از تشخیص متاستاز میدهد. دادههای BioNTech اولیه هستند. اما وجود دارند، چیزی که سه سال پیش تضمینشده نبود.
سرطان ریه سلول غیرکوچک و خط لوله فراتر
انواع متعدد سرطان اکنون در آزمایشهای اولیه هستند. Moderna مطالعات فعالی برای سرطان ریه سلول غیرکوچک (mRNA-4359، همراه با مهارکنندههای ایست بازرسی)، سرطان مثانه، و سرطانهای سر و گردن دارد. الگوی رایج: سرطانهایی با بار جهشی بالاتر — جهشهای بیشتر موجود به عنوان نئوآنتیژنهای بالقوه — اهداف بهتری برای واکسیناسیون شخصیسازیشده هستند. به همین دلیل ملانوما و سرطانهای ریه ناشی از سیگار یا آسیب UV، که تعداد زیادی جهش انباشته میکنند، انتخابهای طبیعی اولیه بودند.
سرطان کولورکتال با ناپایداری ریز ماهوارهای بالا (زیرگروه MSI-H) به دلیل نرخ جهش بالای خود هدف فعال دیگری است. BioNTech در حال اجرای آزمایشهای نئوآنتیژن mRNA برای این زیرگروه است. بخش Genentech شرکت Roche در مطالعات اولیه با پلتفرم واکسن سرطان شخصیسازیشده خود است. BioNTech به طور عمومی متعهد شده است که تا سال ۲۰۳۰ به ثبت نظارتی برای حداقل یک نشانه سرطان دست یابد.
چگونه تولید کار میکند — و چرا هنوز یک مشکل است
چالش عملیاتی اصلی زمان است. توالییابی تومور، انتخاب نئوآنتیژن، و سنتز mRNA باید سریع انجام شود — تاخیرها به تومور زمان میدهد تا تکامل یابد یا گسترش یابد. زمان تحویل فعلی Moderna برای سنتز واکسن شخصیسازیشده تقریباً شش هفته از بیوپسی تا اولین دوز است. این شرکت هدف چهار هفته را تا زمان انتشار نتایج فاز ۳ تعیین کرده است.
الگوریتمهای انتخاب نئوآنتیژن کانون تحقیقات فشرده در حال انجام هستند. الگوریتم KEYNOTE-942 تا ۳۴ آنتیژن به ازای هر بیمار بر اساس ایمونوژنیسیته پیشبینیشده و احتمال ارائه MHC انتخاب کرد. شرکتها اکنون دادههای مولکولی چندوجهی — پروتئومیکس، تایپ HLA، پروفایلسازی گیرنده سلول T از لنفوسیتهای نفوذکننده تومور — را برای تیزتر کردن پیشبینیها یکپارچه میکنند. فرضیه این است که انتخاب بهتر آنتیژن نرخ پاسخ را بالاتر از حدود ۵۰ درصد مشاهدهشده در دادههای اولیه سرطان پانکراس خواهد برد.
هزینه سوال حلنشده دیگر است. واکسنهای سرطان شخصیسازیشده در حال حاضر با قیمتی عرضه میشوند که آنها را فقط از طریق آزمایشهای بالینی یا سیستمهای بهداشتی با منابع خوب قابل دسترس میکند. تولید در تاسیسات تخصصی سنتز mRNA انجام میشود، و هر واکسن برای هر بیمار منحصربهفرد است. اگر فاز ۳ موفق شود و FDA تاییدیه دهد، افزایش مقیاس تولید و قیمتگذاری به چالش غالب تبدیل خواهد شد — بسیار شبیه به درمان سلول CAR-T، که از سال ۲۰۱۷ به صورت تجاری تایید شده است اما همچنان دسترسی به آن خارج از مراکز اصلی سرطان دشوار است.
واکسنهای سرطان شخصیسازیشده چه نیستند
واکسنهای mRNA سرطان همانطور که امروز وجود دارند، درمانهای کمکی هستند: پس از جراحی برای کاهش خطر عود داده میشوند، یا با مهارکنندههای ایست بازرسی ترکیب میشوند تا پاسخ را بهبود بخشند. آنها درمانهای تکی نیستند. برای همه انواع سرطان کار نمیکنند — سرطانهایی با بار جهشی کم نئوآنتیژنهای کمتری برای هدفگیری دارند.
آنها همچنین اساساً با مدل واکسن COVID متفاوت هستند. واکسن mRNA COVID سیستمهای ایمنی را علیه یک آنتیژن ویروسی مشترک که هر بیمار در آن مشترک بود، آموزش داد. یک واکسن سرطان شخصیسازیشده از ابتدا برای هر بیمار بر اساس جهشهای تومور خاص آنها سنتز میشود. نمیتوان آن را ذخیره کرد، نمیتوان آن را در بین بیماران استاندارد کرد، و نیاز به زیرساخت تولید به ازای هر بیمار دارد که هنوز در مقیاس تجاری وجود ندارد.
یک دسته جداگانه و مرتبط — واکسنهای سرطان پیشگیرانه که آنتیژنهای تومور مشترک را که در بسیاری از بیماران ظاهر میشوند هدف قرار میدهند — در مراحل اولیه توسعه است. Moderna در حال اجرای یک آزمایش کوچک از یک واکسن mRNA پیشگیرانه برای افراد با خطر ژنتیکی بالا برای سرطانهای خاص است. این از نظر مفهومی شبیه یک واکسن سنتی خواهد بود، اما علم به طور قابل توجهی کمتر از رویکرد نئوآنتیژن شخصیسازیشده بالغ است.
محتملترین جدول زمانی
محتملترین سناریوی تایید نزدیک: واکسنهای mRNA سرطان شخصیسازیشده برای درمان کمکی ملانوما، مشروط به دادههای مثبت فاز ۳ در سال ۲۰۲۷ و بررسی FDA در سال ۲۰۲۸–۲۰۲۹. این باعث میشود mRNA-4157/V940 اولین واکسن سرطان شخصیسازیشده تاییدشده — و اولین مورد استفاده جدید بزرگ برای فناوری mRNA از زمان COVID-19 باشد.
سایر نشانهها نیاز به آزمایشهای جداگانه و جدولهای زمانی طولانیتر دارند. اما زیرساخت پلتفرم، زمانی که برای یک سرطان تایید شد، میتواند سریعتر از توسعه داروی سنتی به اهداف نئوآنتیژن جدید مستقر شود. فرآیند سنتز mRNA صرف نظر از اینکه کدام آنتیژنها کدگذاری شدهاند، یکسان است. اگر FDA برای ملانوما تایید کند، مسیر آزمایشها در انواع دیگر سرطان — و در نهایت تایید سریع برای سرطانهایی با شباهت مکانیکی قوی — کوتاهتر میشود.
حوزه انکولوژی به خوبی با نتایج امیدوارکننده فاز ۲ که در فاز ۳ شکست میخورند آشنا است — تاریخچه توسعه داروی سرطان شامل بسیاری از ناامیدیهای مشابه است. اما KEYNOTE-942 یک کارآزمایی تصادفی کنترلشده بود، نه یک مطالعه مشاهدهای. کاهش ۴۹ درصدی عود یک سیگنال بزرگ و از نظر آماری قوی است. سوال تکرار در مقیاس است. آن پاسخ در سال ۲۰۲۷ میآید.