AlphaFold 3 سد را شکست؛ اکنون رقابت برای اولین داروی تأییدشده توسط FDA با طراحی هوش مصنوعی

هنگامی که DeepMind در سال ۲۰۲۰ AlphaFold 2 را منتشر کرد، یک مشکل ۵۰ ساله در زیست‌شناسی محاسباتی حل شد: پیش‌بینی ساختار سه‌بعدی یک پروتئین از روی توالی آمینواسیدهای آن. جامعه علمی از آن به عنوان یکی از مهم‌ترین ابزارهای تحقیقاتی که تاکنون ساخته شده استقبال کرد. سپس DeepMind در مه ۲۰۲۴ AlphaFold 3 را منتشر کرد و دامنه موضوع کاملاً تغییر کرد.

AlphaFold 3 تنها ساختار پروتئین‌ها را پیش‌بینی نمی‌کند. این مدل به طور همزمان برهم‌کنش‌های پروتئین-لیگاند، کمپلکس‌های پروتئین-DNA، کمپلکس‌های پروتئین-RNA و اتصال آنتی‌بادی به هدف را مدل‌سازی می‌کند. برای کشف دارو، این تفاوت بسیار اهمیت دارد. یک دارو برای اتصال به یک پروتئین به صورت مجزا طراحی نمی‌شود؛ باید به شکل مناسبی از پروتئین، در حضور مولکول‌های رقیب، متصل شود بدون اینکه به اهداف ناخواسته‌ای که عوارض جانبی ایجاد می‌کنند برخورد کند. AlphaFold 3 این بافت کامل مولکولی را مدل‌سازی می‌کند. دقت آن در پیش‌بینی اتصال آنتی‌بادی به هدف نسبت به روش‌های قبلی ۵۰ درصد بهبود یافته است.

از پیش‌بینی تا Pipeline

چندین شرکت داروسازی اهداف طراحی‌شده با AlphaFold را به برنامه‌های بالینی فعال منتقل کرده‌اند. Moderna، GSK و چندین استارت‌آپ بیوتکنولوژی کمپین‌های اکتشافی را اجرا می‌کنند که با پیش‌بینی‌های ساختاری AlphaFold 3 آغاز می‌شود، کاندیداها را با استفاده از هندسه اتصال پیش‌بینی‌شده به صورت محاسباتی اعتبارسنجی می‌کنند و تنها برای مولکول‌های رتبه‌برتر به مرحله سنتز می‌روند. این روش، جریان کار سنتی را معکوس می‌کند که در آن هزاران ترکیب شیمیایی تولید شده و قبل از هر فیلتر محاسباتی به صورت آزمایشگاهی غربال می‌شوند.

پیامدهای زمانی و هزینه‌ای قابل توجه است. کشف داروی سنتی در مراحل اولیه — شناسایی یک هدف امیدوارکننده و رسیدن به یک کاندید بالینی — معمولاً پنج تا هفت سال طول می‌کشد و صدها میلیون دلار هزینه دارد. پذیرندگان اولیه pipeline‌های یکپارچه با AlphaFold گزارش می‌دهند که زمان‌بندی مراحل اولیه ۳۰ تا ۵۰ درصد فشرده شده است. این موضوع الزامات آزمایش‌های بالینی فاز ۲ و فاز ۳ را تغییر نمی‌دهد، اما نقطه ورود یک ترکیب به آزمایش‌ها را تسریع می‌کند که اقتصاد کل برنامه را تغییر می‌دهد.

AlphaProteo گوگل فراتر می‌رود

در سپتامبر ۲۰۲۴، DeepMind سیستم AlphaProteo را منتشر کرد — یک سیستم دنباله‌رو که نه تنها نحوه اتصال پروتئین‌ها به لیگاندها را پیش‌بینی می‌کند، بلکه از ابتدا اتصال‌دهنده‌های پروتئینی جدید برای اهداف مشخص طراحی می‌کند. این سیستم اتصال‌دهنده‌های پروتئینی برای نشانگرهای سرطان و گیرنده‌های مرتبط با دیابت با میل اتصالی بالاتر از کاندیدهای دارویی موجود در چندین مورد آزمایشی تولید کرد.

AlphaProteo یک تغییر کیفی را نشان می‌دهد: به جای کار با داروهای مولکول کوچک مشتق از شیمی، طراحی داروی بیولوژیک را با مهندسی پروتئین محاسباتی ممکن می‌سازد. داروهای بیولوژیک از نظر تاریخی نیازمند فرآیندهای تکامل آزمایشگاهی طاقت‌فرسا (دورهای تکراری جهش و انتخاب) برای بهبود میل اتصالی بوده‌اند. AlphaProteo می‌تواند به صورت محاسباتی اتصال‌دهنده‌های با میل بالا را پیشنهاد دهد و کار آزمایشگاه تر را به اعتبارسنجی تقلیل دهد تا اکتشاف.

پرسش FDA

FDA هنوز هیچ دارویی را تأیید نکرده است که در آن هوش مصنوعی عامل اصلی طراحی بوده باشد. چندین داروی توسعه‌یافته با ابزارهای اکتشافی به کمک هوش مصنوعی در مراحل پایانی آزمایش‌ها قرار دارند. مسیر نظارتی برای داروهای طراحی‌شده با هوش مصنوعی به طور فعال در حال توسعه است؛ FDA دستورالعمل‌هایی درباره استفاده از هوش مصنوعی در تولید دارو منتشر کرده و جلسات پیش از ارسال با شرکت‌هایی برگزار می‌کند که می‌خواهند مستندات طراحی هوش مصنوعی را در برنامه‌های دارویی تحقیقاتی جدید خود بگنجانند.

نخستین داروی تأییدشده با سهم قابل توجه هوش مصنوعی در طراحی مولکولی، بر اساس جدول زمانی بالینی فعلی، در دو تا سه سال آینده پیش‌بینی می‌شود. ادعاهای 'اولین داروی هوش مصنوعی' مورد مناقشه قرار خواهند گرفت — تعریف 'طراحی‌شده با هوش مصنوعی' زمانی که هوش مصنوعی در اکتشاف کمک می‌کند اما انسان‌ها تصمیمات کلیدی طراحی را می‌گیرند، واقعاً مبهم است. آنچه غیرقابل انکار است این است که هیچ دارویی که امروز به بازار می‌رسد بدون ابزارهای هوش مصنوعی در pipeline اکتشاف ممکن نبود.

زیرساخت داده پشت این پیشرفت

تأثیر AlphaFold بر این حوزه فراتر از پیش‌بینی‌های آن است. DeepMind در سال ۲۰۲۲ پایگاه داده کامل AlphaFold Protein Structure Database را منتشر کرد که ساختارهای پیش‌بینی‌شده برای تقریباً تمام پروتئین‌های شناخته‌شده — حدود ۲۰۰ میلیون ساختار — را ارائه می‌دهد. قبل از AlphaFold، Protein Data Bank حدود ۱۷۰٬۰۰۰ ساختار آزمایشی تعیین‌شده را که طی ۵۰ سال جمع‌آوری شده بود، در خود داشت.

این در دسترس بودن داده، موج ثانویه‌ای از کاربردهای هوش مصنوعی را ممکن ساخته است: پیش‌بینی سایت اتصال، غربالگری احتمال off-target، پیش‌بینی خواص ADMET (جذب، توزیع، متابولیسم، دفع، سمیت). هر یک از این موارد از نظر تاریخی نیازمند آزمایش‌های گران قیمت بودند؛ غربالگری محاسباتی با استفاده از ساختارهای AlphaFold اکنون می‌تواند قبل از سنتز کاندیداها را فیلتر کند. نتیجه یک شتاب فزاینده است که در آن هر مرحله از pipeline به طور همزمان سریع‌تر می‌شود.

آنچه پس از AlphaFold می‌آید

مرز فعلی پیش‌بینی ساختار بهتر نیست — AlphaFold 3 در حال حاضر نزدیک به حدی است که روش‌های تجربی می‌توانند اعتبارسنجی کنند. مرز، دینامیک است: مدل‌سازی نحوه حرکت، خم شدن و تغییر شکل پروتئین‌ها هنگام اتصال به یک دارو. عملکرد پروتئین اغلب توسط تغییر شکل‌پذیری هدایت می‌شود تا ساختار ایستا، و مدل‌های فعلی هنوز پروتئین‌ها را به صورت تصاویر لحظه‌ای ایستا نشان می‌دهند.

گروه‌های دانشگاهی متعدد و استارت‌آپ‌ها روی مدل‌های دینامیک مولکولی آموزش‌دیده روی مجموعه داده‌های شبیه‌سازی بزرگ کار می‌کنند، با هدف ثبت رفتار وابسته به زمان که پیش‌بینی ساختار ایستا از دست می‌دهد. زمانی که این سیستم‌ها بالغ شوند، طراحی دارو از 'مولکولی را پیدا کنید که در این حفره جا شود' به 'مولکولی را پیدا کنید که این پروتئین را بین حالت‌ها جابجا کند' تغییر خواهد کرد — یک مسئله طراحی اساساً متفاوت و کامل‌تر. AlphaFold نسخه ایستا را قابل حل کرد. نسخه دینامیک چالش دهه آینده است.