Las vacunas de mRNA llegan al cáncer: resultados de ensayos clínicos que transforman la oncología
La prueba de concepto: melanoma
Los datos más claros hasta la fecha provienen del cáncer de piel. A finales de 2023, Moderna y Merck publicaron los resultados de KEYNOTE-942, un ensayo controlado aleatorizado de Fase 2b que probó mRNA-4157/V940 — una vacuna personalizada contra el cáncer — combinada con Pembrolizumab (Keytruda). El hallazgo: la terapia combinada redujo el riesgo de recurrencia o muerte en un 49% en comparación con Pembrolizumab solo en pacientes con melanoma en estadio 3/4 de alto riesgo que ya se habían sometido a cirugía.
Estos pacientes enfrentaban altas probabilidades de recurrencia tras la extirpación del tumor. La vacuna se fabrica de forma individual: se secuencia una biopsia para identificar las mutaciones únicas en el tumor del paciente, un algoritmo selecciona hasta 34 de los neoantígenos más inmunogénicos — proteínas que aparecen en las células cancerosas pero no en el tejido sano — y se sintetiza una vacuna de mRNA personalizada que se administra en aproximadamente seis semanas. La vacuna enseña al sistema inmunitario a reconocer y atacar la huella molecular específica de ese tumor.
Los ensayos de Fase 3 para melanoma (KEYNOTE-V940-006) ya están reclutando pacientes en decenas de centros en todo el mundo. Merck y Moderna esperan obtener datos de lectura en 2027.
Cáncer de páncreas: la prueba difícil
El adenocarcinoma ductal pancreático tiene una tasa de supervivencia a cinco años inferior al 12% — uno de los peores resultados de cualquier cáncer importante. BioNTech, que desarrolló la vacuna de mRNA contra la COVID-19 con Pfizer, está llevando a cabo un ensayo de neoantígenos individualizados (BNT122) para el cáncer de páncreas en combinación con atezolizumab y quimioterapia FOLFIRINOX modificada.
Los primeros resultados de Fase 1 publicados en Nature mostraron que aproximadamente la mitad de los pacientes que recibieron la vacuna generaron respuestas sólidas de células T dirigidas a las mutaciones específicas de su cáncer. En el grupo que respondió, la curva de supervivencia libre de enfermedad se separó notablemente de los no respondedores a los 18 meses. La cohorte era pequeña y el seguimiento limitado, pero estos son los primeros datos creíbles que muestran inmunidad antitumoral duradera a partir de la vacunación individualizada con mRNA incluso en este cáncer notoriamente resistente al tratamiento. La expansión de Fase 2 está en marcha.
El cáncer de páncreas es un objetivo más difícil que el melanoma. Tiene menos mutaciones con las que trabajar para el algoritmo de selección de neoantígenos, su microambiente tumoral suprime activamente la actividad inmunitaria y, a menudo, hace metástasis antes del diagnóstico. Los datos de BioNTech son preliminares. Pero existen, lo que hace tres años no estaba garantizado.
Cáncer de pulmón de células no pequeñas y el futuro de la investigación
Actualmente se están realizando ensayos tempranos para múltiples tipos de cáncer. Moderna tiene estudios activos para el cáncer de pulmón de células no pequeñas (mRNA-4359, en combinación con inhibidores de puntos de control), cáncer de vejiga y cánceres de cabeza y cuello. El patrón común: los cánceres con una carga mutacional más alta — más mutaciones disponibles como posibles neoantígenos — son mejores objetivos para la vacunación individualizada. Por eso el melanoma y los cánceres de pulmón provocados por el tabaquismo o el daño solar, que acumulan un gran número de mutaciones, fueron las primeras opciones naturales.
El cáncer colorrectal con alta inestabilidad de microsatélites (subtipo MSI-H) es otro objetivo activo debido a su elevada tasa de mutación. BioNTech está realizando ensayos de neoantígenos de mRNA para este subtipo. La división Genentech de Roche está en estudios tempranos con su propia plataforma de vacunas personalizadas contra el cáncer. BioNTech se ha comprometido públicamente a presentar una solicitud regulatoria para al menos una indicación oncológica antes de 2030.
Cómo funciona la fabricación — y por qué sigue siendo un problema
El principal desafío operativo es el tiempo. La secuenciación del tumor, la selección de neoantígenos y la síntesis de mRNA deben realizarse rápidamente — los retrasos dan tiempo al tumor para evolucionar o propagarse. El tiempo de respuesta actual de Moderna para la síntesis de vacunas personalizadas es de aproximadamente seis semanas desde la biopsia hasta la primera dosis. La empresa se ha fijado el objetivo de cuatro semanas para cuando se lean los datos de Fase 3.
Los algoritmos de selección de neoantígenos son un foco de intensa investigación en curso. El algoritmo de KEYNOTE-942 seleccionó hasta 34 antígenos por paciente basándose en la inmunogenicidad prevista y la probabilidad de presentación de MHC. Las empresas están integrando ahora datos moleculares multimodales — proteómica, tipificación HLA, perfil de receptores de células T de linfocitos infiltrantes de tumores — para afinar las predicciones. La hipótesis es que una mejor selección de antígenos elevará las tasas de respuesta por encima del 50% observado en los primeros datos de cáncer de páncreas.
El costo es la otra cuestión sin resolver. Las vacunas personalizadas contra el cáncer tienen actualmente un precio que las hace accesibles solo a través de ensayos clínicos o sistemas de salud con buenos recursos. La fabricación se realiza en instalaciones especializadas de síntesis de mRNA, y cada vacuna es única para cada paciente. Si la Fase 3 tiene éxito y la FDA concede la aprobación, la ampliación de la fabricación y el precio se convertirán en el desafío dominante — como ocurrió con la terapia de células CAR-T, que está aprobada comercialmente desde 2017 pero sigue siendo de difícil acceso fuera de los grandes centros oncológicos.
Lo que no son las vacunas personalizadas contra el cáncer
Las vacunas de mRNA contra el cáncer, tal como existen hoy, son terapias adyuvantes: se administran después de la cirugía para reducir el riesgo de recurrencia, o se combinan con inhibidores de puntos de control para mejorar la respuesta. No son curas de un solo agente. No funcionan para todos los tipos de cáncer: los cánceres con baja carga mutacional tienen menos neoantígenos a los que dirigirse.
También son fundamentalmente diferentes del modelo de vacuna contra la COVID-19. La vacuna de mRNA contra la COVID-19 entrenaba al sistema inmunitario contra un antígeno viral compartido que todos los pacientes tenían en común. Una vacuna personalizada contra el cáncer se sintetiza desde cero para cada paciente en función de las mutaciones específicas de su tumor. No se puede almacenar, no se puede estandarizar entre pacientes y requiere una infraestructura de fabricación por paciente que aún no existe a escala comercial.
Una categoría separada y relacionada — las vacunas preventivas contra el cáncer dirigidas a antígenos tumorales compartidos que aparecen en muchos pacientes — se encuentra en una fase de desarrollo más temprana. Moderna está llevando a cabo un pequeño ensayo de una vacuna profiláctica de mRNA para personas con alto riesgo genético de padecer cánceres específicos. Esto se parecería conceptualmente a una vacuna tradicional, pero la ciencia es considerablemente menos madura que el enfoque de neoantígenos personalizados.
El cronograma más probable
El escenario de aprobación a corto plazo más plausible: vacunas personalizadas de mRNA contra el cáncer para el tratamiento adyuvante del melanoma, sujeto a datos positivos de Fase 3 en 2027 y revisión de la FDA en 2028–2029. Esto convertiría a mRNA-4157/V940 en la primera vacuna personalizada contra el cáncer aprobada — y el primer gran nuevo caso de uso de la tecnología de mRNA desde la COVID-19.
Otras indicaciones requieren ensayos separados y plazos más largos. Pero la infraestructura de la plataforma, una vez validada para un cáncer, puede reutilizarse para nuevos objetivos de neoantígenos más rápido de lo que permite el desarrollo tradicional de fármacos. El proceso de síntesis de mRNA es el mismo independientemente de los antígenos que se codifiquen. Si la FDA aprueba el melanoma, el camino hacia los ensayos en otros tipos de cáncer — y eventualmente la aprobación acelerada para cánceres con una fuerte similitud mecanicista — se acorta.
El campo de la oncología está bien familiarizado con resultados prometedores de Fase 2 que fracasan en Fase 3 — la historia del desarrollo de fármacos oncológicos incluye muchas decepciones de este tipo. Pero KEYNOTE-942 fue un ensayo controlado aleatorizado, no un estudio observacional. La reducción del 49% en la recurrencia es una señal grande y estadísticamente sólida. La cuestión es la replicación a escala. Esa respuesta llega en 2027.