mRNA-Impfstoffe gegen Krebs: Die klinischen Studienergebnisse, die die Onkologie verändern

Der Proof of Concept: Melanom

Die klarsten Daten stammen bisher von Hautkrebs. Ende 2023 veröffentlichten Moderna und Merck Ergebnisse von KEYNOTE-942, einer randomisierten kontrollierten Phase-2b-Studie, die mRNA-4157/V940 – einen personalisierten Krebsimpfstoff – in Kombination mit Pembrolizumab (Keytruda) testete. Das Ergebnis: Die Kombinationstherapie reduzierte das Risiko eines Rezidivs oder Todes um 49 % im Vergleich zu Pembrolizumab allein bei Patienten mit Hochrisiko-Melanom im Stadium 3/4, die sich bereits einer Operation unterzogen hatten.

Diese Patienten hatten nach der Tumorentfernung ein hohes Rezidivrisiko. Der Impfstoff wird individuell hergestellt: Eine Biopsie wird sequenziert, um die einzigartigen Mutationen im Tumor des Patienten zu identifizieren, ein Algorithmus wählt bis zu 34 der immunogensten Neoantigene aus – Proteine, die auf Krebszellen, aber nicht auf gesundem Gewebe vorkommen – und ein personalisierter mRNA-Impfstoff wird synthetisiert und innerhalb von etwa sechs Wochen verabreicht. Der Impfstoff lehrt das Immunsystem, den molekularen Fingerabdruck dieses spezifischen Tumors zu erkennen und anzugreifen.

Phase-3-Studien für Melanom (KEYNOTE-V940-006) rekrutieren derzeit an Dutzenden von Zentren weltweit. Merck und Moderna erwarten Auslesedaten im Jahr 2027.

Bauchspeicheldrüsenkrebs: Der Härtetest

Das duktale Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse hat eine Fünf-Jahres-Überlebensrate von unter 12 % – eines der schlechtesten Ergebnisse aller großen Krebsarten. BioNTech, das den mRNA-COVID-Impfstoff mit Pfizer entwickelt hat, führt eine individualisierte Neoantigen-Studie (BNT122) für Bauchspeicheldrüsenkrebs in Kombination mit Atezolizumab und modifizierter FOLFIRINOX-Chemotherapie durch.

Frühe Phase-1-Ergebnisse, veröffentlicht in Nature, zeigten, dass etwa die Hälfte der Patienten, die den Impfstoff erhielten, starke T-Zell-Antworten entwickelten, die auf die spezifischen Mutationen ihres Krebses abzielten. In der Gruppe, die ansprach, trennte sich die krankheitsfreie Überlebenskurve nach 18 Monaten deutlich von den Nicht-Ansprechern. Die Kohorte war klein und die Nachbeobachtung begrenzt, aber dies sind die ersten glaubwürdigen Daten, die eine dauerhafte Anti-Tumor-Immunität durch individualisierte mRNA-Impfung selbst bei diesem bekanntermaßen behandlungsresistenten Krebs zeigen. Eine Phase-2-Erweiterung ist im Gange.

Bauchspeicheldrüsenkrebs ist ein schwierigeres Ziel als Melanom. Es hat weniger Mutationen, mit denen der Neoantigen-Auswahlalgorithmus arbeiten kann, seine Tumormikroumgebung unterdrückt aktiv die Immunaktivität, und es metastasiert oft vor der Diagnose. Die BioNTech-Daten sind vorläufig. Aber sie existieren, was vor drei Jahren nicht garantiert war.

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom und die Pipeline darüber hinaus

Mehrere Krebsarten befinden sich derzeit in frühen Studien. Moderna hat aktive Studien für nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (mRNA-4359, in Kombination mit Checkpoint-Inhibitoren), Blasenkrebs und Kopf-Hals-Karzinome. Das gemeinsame Muster: Krebsarten mit höherer Mutationslast – mehr Mutationen, die als potenzielle Neoantigene verfügbar sind – sind bessere Ziele für die individualisierte Impfung. Deshalb waren Melanom und Lungenkrebs, die durch Rauchen oder UV-Schäden verursacht werden und große Mengen an Mutationen ansammeln, natürliche erste Wahl.

Darmkrebs mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H-Subtyp) ist ein weiteres aktives Ziel aufgrund seiner erhöhten Mutationsrate. BioNTech führt mRNA-Neoantigen-Studien für diesen Subtyp durch. Die Genentech-Abteilung von Roche befindet sich in frühen Studien mit ihrer eigenen personalisierten Krebsimpfstoffplattform. BioNTech hat sich öffentlich verpflichtet, bis 2030 für mindestens eine Krebsindikation einen Zulassungsantrag zu stellen.

Wie die Herstellung funktioniert – und warum sie immer noch ein Problem ist

Die größte betriebliche Herausforderung ist die Zeit. Tumorsequenzierung, Neoantigen-Auswahl und mRNA-Synthese müssen schnell erfolgen – Verzögerungen geben dem Tumor Zeit, sich weiterzuentwickeln oder auszubreiten. Modernas derzeitige Bearbeitungszeit für die personalisierte Impfstoffsynthese beträgt etwa sechs Wochen von der Biopsie bis zur ersten Dosis. Das Unternehmen strebt vier Wochen an, wenn Phase 3 ausgelesen wird.

Die Neoantigen-Auswahlalgorithmen sind ein Schwerpunkt intensiver laufender Forschung. Der KEYNOTE-942-Algorithmus wählte bis zu 34 Antigene pro Patient basierend auf vorhergesagter Immunogenität und MHC-Präsentationswahrscheinlichkeit aus. Unternehmen integrieren nun multimodale molekulare Daten – Proteomik, HLA-Typisierung, T-Zell-Rezeptor-Profiling von tumorinfiltrierenden Lymphozyten – um die Vorhersagen zu schärfen. Die Hypothese ist, dass eine bessere Antigenauswahl die Ansprechraten über die etwa 50 % hinaus steigern wird, die in frühen Bauchspeicheldrüsenkrebsdaten zu sehen waren.

Die Kosten sind die andere ungelöste Frage. Personalisierte Krebsimpfstoffe sind derzeit zu einem Preis erhältlich, der sie nur über klinische Studien oder gut ausgestattete Gesundheitssysteme zugänglich macht. Die Herstellung erfolgt in spezialisierten mRNA-Syntheseeinrichtungen, und jeder Impfstoff ist für jeden Patienten einzigartig. Wenn Phase 3 erfolgreich ist und die FDA die Zulassung erteilt, werden der Produktionshochlauf und die Preisgestaltung zur dominanten Herausforderung – ähnlich wie bei der CAR-T-Zelltherapie, die seit 2017 kommerziell zugelassen ist, aber außerhalb großer Krebszentren weiterhin schwer zugänglich ist.

Was personalisierte Krebsimpfstoffe nicht sind

mRNA-Krebsimpfstoffe, wie sie heute existieren, sind adjuvante Therapien: Sie werden nach einer Operation verabreicht, um das Rezidivrisiko zu verringern, oder mit Checkpoint-Inhibitoren kombiniert, um das Ansprechen zu verbessern. Sie sind keine Einzelwirkstoff-Heilmittel. Sie wirken nicht bei allen Krebsarten – Krebsarten mit geringer Mutationslast haben weniger Neoantigene als Ziel.

Sie unterscheiden sich auch grundlegend vom COVID-Impfstoffmodell. Der COVID-mRNA-Impfstoff trainierte Immunsysteme gegen ein gemeinsames virales Antigen, das jeder Patient gemeinsam hatte. Ein personalisierter Krebsimpfstoff wird für jeden Patienten von Grund auf neu auf der Grundlage seiner spezifischen Tumormutationen synthetisiert. Er kann nicht bevorratet, nicht über Patienten hinweg standardisiert werden und erfordert eine patientenspezifische Herstellungsinfrastruktur, die es in kommerziellem Maßstab noch nicht gibt.

Eine separate, verwandte Kategorie – präventive Krebsimpfstoffe, die auf gemeinsame Tumorantigene abzielen, die bei vielen Patienten vorkommen – befindet sich in einer früheren Entwicklung. Moderna führt eine kleine Studie mit einem prophylaktischen mRNA-Impfstoff für Personen mit hohem genetischem Risiko für bestimmte Krebsarten durch. Dies würde konzeptionell einem traditionellen Impfstoff ähneln, aber die Wissenschaft ist wesentlich weniger ausgereift als der personalisierte Neoantigen-Ansatz.

Der wahrscheinlichste Zeitplan

Das plausibelste kurzfristige Zulassungsszenario: personalisierte mRNA-Krebsimpfstoffe zur adjuvanten Melanombehandlung, abhängig von positiven Phase-3-Daten im Jahr 2027 und FDA-Prüfung in den Jahren 2028–2029. Das würde mRNA-4157/V940 zum ersten zugelassenen personalisierten Krebsimpfstoff machen – und zum ersten großen neuen Anwendungsfall für mRNA-Technologie seit COVID-19.

Andere Indikationen erfordern separate Studien und längere Zeitpläne. Aber die Plattforminfrastruktur kann, sobald sie für eine Krebsart validiert ist, schneller für neue Neoantigen-Ziele eingesetzt werden, als es die traditionelle Arzneimittelentwicklung erlaubt. Der mRNA-Syntheseprozess ist derselbe, unabhängig davon, welche Antigene kodiert sind. Wenn die FDA die Zulassung für Melanom erteilt, wird der Weg zu Studien bei anderen Krebsarten – und schließlich zur beschleunigten Zulassung für Krebsarten mit starker mechanistischer Ähnlichkeit – kürzer.

Das onkologische Feld ist mit vielversprechenden Phase-2-Ergebnissen vertraut, die in Phase 3 scheitern – die Geschichte der Krebsmedikamentenentwicklung umfasst viele solcher Enttäuschungen. Aber KEYNOTE-942 war eine randomisierte kontrollierte Studie, keine Beobachtungsstudie. Die 49%ige Reduktion des Rezidivs ist ein großes und statistisch robustes Signal. Die Frage ist die Replikation im Maßstab. Diese Antwort kommt im Jahr 2027.