AlphaFold 3 hat die Schleusen geöffnet. Jetzt geht der Wettlauf um das erste FDA-zugelassene KI-Medikament los.

Als DeepMind im Jahr 2020 AlphaFold 2 veröffentlichte, löste es ein 50 Jahre altes Problem der Computerbiologie: die Vorhersage der dreidimensionalen Struktur eines Proteins anhand seiner Aminosäuresequenz. Die wissenschaftliche Gemeinschaft feierte es als eines der wichtigsten Forschungswerkzeuge, das je entwickelt wurde. Dann brachte DeepMind im Mai 2024 AlphaFold 3 heraus – und die Dimension änderte sich völlig.

AlphaFold 3 sagt nicht nur Proteinstrukturen vorher. Es modelliert gleichzeitig Protein-Ligand-Interaktionen, Protein-DNA-Komplexe, Protein-RNA-Komplexe und Antikörper-Target-Bindungen. Für die Wirkstoffentwicklung macht das einen enormen Unterschied. Ein Medikament wird nicht entwickelt, um ein Protein isoliert zu binden; es muss die richtige Konformation eines Proteins binden, in Gegenwart konkurrierender Moleküle, ohne Off-Targets zu treffen, die Nebenwirkungen verursachen. AlphaFold 3 modelliert diesen vollständigen molekularen Kontext. Seine Genauigkeit bei der Antikörper-Target-Vorhersage verbesserte sich um 50 % gegenüber früheren Methoden.

Von der Vorhersage zur Pipeline

Mehrere Pharmaunternehmen haben AlphaFold-designte Targets in aktive klinische Programme überführt. Moderna, GSK und zahlreiche Biotech-Startups betreiben Entdeckungskampagnen, die mit den Strukturvorhersagen von AlphaFold 3 beginnen, Kandidaten computergestützt anhand der vorhergesagten Bindungsgeometrie validieren und nur für die Top-Moleküle zur Synthese übergehen. Das kehrt den traditionellen Workflow um, bei dem Tausende chemischer Verbindungen generiert und vor jeder computergestützten Filterung experimentell gescreent werden.

Die Auswirkungen auf Zeit und Kosten sind beträchtlich. Die traditionelle frühe Phase der Wirkstoffentdeckung – die Identifizierung eines vielversprechenden Targets und die Entwicklung bis zu einem klinischen Kandidaten – dauert in der Regel fünf bis sieben Jahre und kostet Hunderte Millionen Dollar. Frühe Anwender von AlphaFold-integrierten Pipelines berichten von einer Verkürzung der Frühphasen-Zeitpläne um 30 bis 50 Prozent. Das ändert nichts an den Anforderungen klinischer Studien der Phase 2 und Phase 3, aber es beschleunigt den Zeitpunkt, an dem eine Verbindung in die Studien eintritt, was die Wirtschaftlichkeit des gesamten Programms verändert.

Googles AlphaProteo geht noch weiter

Im September 2024 veröffentlichte DeepMind AlphaProteo – ein Folgesystem, das nicht nur vorhersagt, wie Proteine an Liganden binden, sondern von Grund auf neuartige Proteinbinder für bestimmte Targets entwirft. Das System generierte Proteinbinder für Krebsmarker und Diabetes-Rezeptoren mit einer Bindungsaffinität, die in mehreren Testfällen die bestehenden Wirkstoffkandidaten übertraf.

AlphaProteo stellt einen qualitativen Wandel dar: Anstatt mit aus der Chemie abgeleiteten niedermolekularen Medikamenten zu arbeiten, ermöglicht es ein biologisches Wirkstoffdesign, das von computerbasiertem Protein-Engineering angetrieben wird. Biologika erforderten historisch aufwändige Laborevolutionsprozesse (iterative Mutations- und Selektionsrunden), um die Bindungsaffinität zu verbessern. AlphaProteo kann rechnerisch hochaffine Binder vorschlagen und reduziert die Nasslaborarbeit auf Validierung statt Entdeckung.

Die FDA-Frage

Die FDA hat noch kein Medikament zugelassen, bei dem KI das primäre Designmittel war. Mehrere mit KI-gestützten Entdeckungstools entwickelte Medikamente befinden sich in späten Studienphasen. Der regulatorische Weg für KI-designte Medikamente wird aktiv entwickelt; die FDA hat Leitlinien zum Einsatz von KI in der Arzneimittelherstellung veröffentlicht und führt Pre-Submission-Meetings mit Unternehmen durch, die KI-Design-Dokumentation in ihre IND-Anträge (Investigational New Drug) aufnehmen möchten.

Das erste zugelassene Medikament mit signifikantem KI-Beitrag zum Moleküldesign wird basierend auf aktuellen klinischen Zeitplänen innerhalb der nächsten zwei bis drei Jahre erwartet. Die Behauptung des „ersten KI-Medikaments“ wird umstritten sein – die Definition von „KI-designt“ ist wirklich unklar, wenn KI bei der Entdeckung hilft, aber Menschen die entscheidenden Designentscheidungen treffen. Was unzweifelhaft ist: Kein heute auf den Markt kommendes Medikament wäre ohne KI-Tools in der Entdeckungspipeline möglich gewesen.

Die Dateninfrastruktur hinter dem Durchbruch

Die Wirkung von AlphaFold auf das Feld geht über seine Vorhersagen hinaus. DeepMind veröffentlichte 2022 die vollständige AlphaFold-Proteinstrukturdatenbank, die Vorhersagestrukturen für praktisch jedes bekannte Protein bereitstellt – etwa 200 Millionen Strukturen. Vor AlphaFold enthielt die Protein Data Bank rund 170.000 experimentell bestimmte Strukturen, die über 50 Jahre angesammelt wurden.

Diese Datenverfügbarkeit hat eine zweite Welle von KI-Anwendungen ermöglicht: Bindestellenvorhersage, Off-Target-Haftungsscreening, ADMET-Eigenschaftsvorhersage (Absorption, Verteilung, Stoffwechsel, Ausscheidung, Toxizität). Jede dieser Anwendungen erforderte historisch teure experimentelle Assays; computergestütztes Screening unter Verwendung von AlphaFold-Strukturen kann jetzt Kandidaten vor der Synthese filtern. Die Wirkung ist eine kumulative Beschleunigung, bei der jede Phase der Pipeline gleichzeitig schneller wird.

Was nach AlphaFold kommt

Die aktuelle Grenze ist nicht eine bessere Strukturvorhersage – AlphaFold 3 ist bereits nahe an dem, was experimentelle Methoden validieren können. Die Grenze ist die Dynamik: die Modellierung, wie Proteine sich bewegen, verformen und ihre Konformation ändern, wenn sie ein Medikament binden. Die Proteinfunktion wird oft durch Konformationsänderungen angetrieben und nicht durch statische Strukturen, und aktuelle Modelle stellen Proteine immer noch als statische Schnappschüsse dar.

Mehrere akademische Gruppen und Startups arbeiten an Molekulardynamikmodellen, die auf großen Simulationsdatensätzen trainiert werden, mit dem Ziel, das zeitabhängige Verhalten zu erfassen, das die statische Strukturvorhersage verpasst. Wenn diese Systeme ausgereift sind, wird sich das Wirkstoffdesign von „finde ein Molekül, das in diese Tasche passt“ zu „finde ein Molekül, das dieses Protein zwischen Zuständen verschiebt“ bewegen – ein grundlegend anderes und vollständigeres Designproblem. AlphaFold hat die statische Version handhabbar gemacht. Die dynamische Version ist die Herausforderung des nächsten Jahrzehnts.